大容量注射劑生產廠房工藝布局設計-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

由于大輸液是經靜脈直接輸入人體內部，因此必須確保輸液質量，包括藥品的安全性、穩定性、無菌、無熱源等。大容量注射劑是典型的最終滅菌工藝生產的無菌制劑，由于生產需要的物流量大，設備體積大且多為固定式設備，因此大輸液車間通常面積較大，維持車間潔凈度的難度較大，成本較高，設計時應根據工藝流程和物料流向合理進行工藝布局，既有滿足生產的足夠空間，又可實現人流和物流的合理流動。

一、大輸液生產工藝及主要設備

大輸液的生產過程主要包括原輔料的準備、稱量、濃配、稀配、灌封、滅菌、燈檢、外包裝等工序。圖1、2、3分別為軟袋大輸液的生產工藝流程框圖、塑瓶大輸液的生產工藝流程框圖以及玻瓶大輸液的生產工藝流程框圖。

1．1配制工序

配制過程通常分為濃配、過濾、稀配，這是我國目前普遍采取的配液方式。濃配工序主要是加活性炭進行脫色和除熱原；稀配工序主要負責控制藥物含量、除微粒等。藥液配好后，進行半成品測定，檢測pH、含量、色澤等，符合規定后，方可進行濾過灌裝。大輸液配制系統多采取封閉式液體配制循環機組，機組主要由配液罐、輸送泵、過濾器及各種管道、閥門等組成，可進行連續配制過濾。

1．2灌封工序

大輸液的灌封是將濾過經檢查合格的藥液，定量灌裝到容器中，并加以溶封的過程，通常在C+A潔凈級別下進行。灌封工序是大輸液生產的重要環節，要嚴格控制生產區的潔凈度，防止細菌粉塵的污染，通常采用可在位清洗和消毒的灌封一體機完成整個灌封過程。

對于非PVc膜軟袋大輸液，灌封工序主要由制袋、印刷、灌裝、封蓋四步組成，具體操作包括口管預熱、焊口管、膜材成型、焊袋口、冷切、焊蓋、灌裝、上蓋、焊接封口等。對于塑瓶大輸液，灌封有兩種方式，一是采用兩步法經注塑、加熱、吹瓶、洗瓶后進行灌裝、封口；二是采用一步法經吹、灌、封一體設備完成灌封。對于玻瓶大輸液，需經瓶外洗、粗洗、精洗、灌裝、軋蓋蓋完成整個灌封過程，主要涉及的設備有膠塞清洗機、理瓶機、洗瓶機、灌裝機、軋蓋機等。

 1．3滅菌工序

大輸液的滅菌主要采用過熱水三面噴淋水浴滅菌法，通常輸液滅菌開始逐漸升溫，一般預熱20～30分鐘，待達到滅菌溫度后維持lO分鐘，然后停止升溫，保溫保壓滅菌，由于滅菌器預熱時間，升溫速度、物料體積、物料含菌量等因素的不同往往影響滅菌效果。為了減少微生物污染繁殖的機會，大輸液從配制到滅菌，最長時間不宜不超過4小時。

目前大輸液滅菌普遍采用水浴式滅菌柜，其主要利用循環去離子水作為載熱介質，對輸液瓶進行加熱升溫、保溫滅菌、降溫冷卻。其優點在于：(1)用循環去離子水作載體，保證滅菌藥品外部的衛生要求，符合GMP要求；(2)自動化程度高，滅菌結束或有故障時均可發出信號，安全可靠；(3)Fo值監控儀可監控整個滅菌過程，保證滅菌質量。

1．4燈檢、包裝工序

滅菌后的半成品進行烘干后進入燈檢工序，對大輸液產品的澄明度等進行檢查，對于不合格產品，標明品名、規格、批號等放在指定區域，檢查合格的產品進入外包工序，分別進行封膜、裝箱、印字、檢驗合格后入庫保存。

二、大輸液生產廠房工藝布局設計

根據GMP要求“廠房的選址、設計、布局、建造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護”，大輸液廠房的整體工藝設計方案應防止藥品生產過程中的交叉污染、避免操作錯誤、保證生產過程的可追溯、確保藥品質量。按照生產工藝流程合理進行工藝區劃，充分考慮人、物流的路徑便捷，生產工藝路線連續流暢，生產組織合理。

2．1直線型布局模式

大輸液的生產主要包括配液、灌封(玻瓶輸液需壓塞、軋蓋)、

滅菌、燈檢、外包工序。考慮到大輸液生產物流量大、各工序高度分工合作且相對集中、場地面積較大，選用直線型布局相對合理。

將大輸液生產廠房與成品庫貼建，成品經碼垛后直接輸送至成品庫儲存。按照物料流向，將整條生產線劃分為灌裝區、滅菌區、燈檢區、外包區、碼垛區、成品庫區，各區域設備直線型銜接，此布局模式簡單明了，物料流線順暢，可有效降低物料交叉污染的風險，更有利于GMP認證。

2．2模塊化設計模式

大輸液廠房內部工藝布置宜采用模塊化布局設計。大輸液產品通常分為軟袋輸液、塑瓶輸液和玻瓶輸液，根據產品不同分為不同區塊，即大輸液軟袋生產模塊、大輸液塑瓶生產模塊、大輸液玻璃瓶生產模塊等，各生產模塊之間既相互獨立，又聯系密切，可共用工器具清洗滅菌、潔凈服清洗滅菌等輔助區域，有效減少潔凈區域面積，降低運行費用。每個生產模塊又細分為灌裝單元、滅菌單元、外包單元等，各生產單元按所需潔凈級別獨立設置。

模塊化的布局模式分區明確，生產操作方便，便于管理、有效降低生產風險。

2．3集中配液模式

為了操作方便與集中管理，設計時可采用集中配液模式，將濃配和稀配分單元集中設置，緊鄰制水間和CIP間，實現管路短捷化。集中配液的優點體現在：(1)可實現集中控制，操作方便，利于管理；(2)采用管道密閉輸送及自動控制系統，實現自動化操作；(3)將稀配區罐體布置在非潔凈區，只將離心泵、過濾器、隔膜閥等操作部件布置在潔凈區，有效減少潔凈區面積，最終實現高效、節能、自動化生產。

2．4密閉化、自動化生產模式   ．

隨著整個醫藥行業的發展，密閉化、自動化的生產模式已成為一種大趨勢。大輸液車間應考慮采用全自動灌裝系統和配液系統，自動碼垛系統、自動化倉儲系統等，減少工人勞動強度，保護產品和人員的安全，提高生產效率，實現自動化生產。對于濃配單元，可以考慮采用真空上料系統進行配料。真空上料系統的優點體現在：(1)可實現物料到濃配罐的密閉轉運；(2)針對不同特性物料，可實現定量輸送；(3)粉體上料在線計量稱重，可保證控制物料配比的精度小于配方規定的偏差值；(4)與配液系統完成通訊無縫對接，實現自動化生產；(5)批次處理，自動生成報告，實現藥品可追溯性。

大輸液車間的工藝布局既要滿足GMP認證的需求，又充分考慮到項目的可操作性、易維護性等方面的因素，本著合理、科學、實用和為業主節約造價、成本的原則，滿足具體項目的要求。

本文版權聲明：張媛媛《大容量注射劑生產廠房工藝布局設計》